Хондросарком

Морфологични и биологични параметри при първичен и рецидивен интракраниален хондросарком

Ключови думи: интракраниален хондросарком, комплексно изследване, ДНК, РНК, р53, Ki67, Protein S 100, EGFR, биологично поведение

Увод

Интракраниалните хондроидни тумори са рядко срещана патология в неврохирургичната практика. Те биват хондроми, хондросаркоми, мезенхимни хондросаркоми, смесени тумори като хондромиксоми и миксоостеохондроми и [highlight] глиобластоми [/highlight] с хондросаркоматоидни елементи (1,7).

За първи път Lichtenstein и Bernstein в 1959 год. описват мезенхимен хондросарком в кост, а Dowling 1964 год. – първия случай на интракраниален екстраосален мезенхимен хондросарком (3,8). Мезенхимните хондросаркоми са под 10% от всички хондросаркоми, като 78% произхождат от скелета, а останалите са първични екстраскелетни (Huvos 1991 год). Сред тях най-чести са краниоспиналните менингеални хондросаркоми (5).

Интракраниалните хондросаркоми произхождат от хрущялните синхондрози /истински хондроидни тумори/ или от плурипотентна мезенхимна клетка на менингите, формираща се в дура матер, лептоменингите и  в пространствата на Вирхов-Робин – менингиални хондросаркоми  (1,3,5,6). Последните се явяват по-малко от 0,2% от всички интракраниални тумори и хистологично се делят на две основни категории – мезенхимни и не-мезенхимни хондросаркоми (1,4,5). Мезенхимните хондросаркоми се състоят предимно от мезенхимни клетки с острови на хондроидна диференциация, миксоиден матрикс и множество митози. Тези тумори имат по-лоша прогноза от конвенционалните хондросаркоми (11). Отличават се с бърз и агресивен растеж и далечни метастази. Тъй като хистологичният им вид е много различен, а като се има предвид и факта, че това са редки тумори, разположени в менингите, силно васксуларизирани, разбираеми са затрудненията в диагностиката. Те могат да бъдат погрешно диагностицирани като ангиобластни менингиоми (10) или хемангиоперицитоми.

В половината от случаите менингеалният мезенхимен хондросарком е интракраниален, с предпочитана локализация фалкс церебри (9), а в останалите произхожда от меките мозъчни обвивки на гръбначния мозък.

По литературни данни средната възраст на болните е млада – 23,6 год /варира от 5-52 год/, като 69% от засегнатите пациенти са под 30 години, за разлика от екстраскелетните мезенхимни хондросаркоми с друга локализация – средна възраст 44 год (4,7,8). В по-младата група засегнатите са обикновено мъже, а при по-възрастните жените преобладават.

Менингеалните мезенхимни хондросаркоми се подразделят на хемангиоперицитоиден вариант /70%/  и дребноклетъчен недиференциран вариант /30%/. Хрущялната компонента варира в зависимост от диференциацията. Митотичният индекс е важен прогностичен фактор.

Мезенхимните и немезенхимните хондросаркоми могат да се отдиференцират с ПАС реакция, която е винаги позитивна при немезенхимните, поради наличието на цитоплазмен гликоген и е винаги негативна в мезенхимните (4).

Лечението е хирургично с постоперативна лъче- и химиотерапия. Радикалната ексцизия на тумора често е затруднена от богатото кръвоснабдяване и дифузната инвазия в околните тъкани. Поради тази причина някои препоръчват предоперативна съдова емболизация на тумора. Екстраскелетните мезенхимни хондросаркоми често имат тенденция към рецидивиране, а в някои случаи са описани и метастази (7).

Смъртността от усложнения в постоперативния период е 6%, като в групата на интраспиналните менингеални хондросаркоми такава не е забелязана. Средната преживяемост е 4,5 години (3,6).

Материал и методи

Клинични и параклинични данни:

Мъж на 37 години, приет в Неврохирургично отделение по повод [highlight] главоболие [/highlight] , съпроводено с отпадна неврологична симптоматика – десностранна хемиплегия и [highlight] хипертензионен синдром [/highlight] . Проведеното КТ изследване показва наличието на голям левостранен парасагитален туморен процес. Извършена е париетална остеопластична краниотомия. Интраоперативно се установява туморна маса в разпад, кървяща, клинично преценена като малигнен менингиален бластом. Осъществена е тотална екстирпация на тумора. Следва бързо постоперативно възстановяване. Извършените Гама-камерна целотеменна костна сцинтиграфия на глава, гръбначни прешлени и таз и КАТ – нативно и контрастно скениране, не установяват данни за първични или вторични костни лезии. Четири месеца по-късно по повод силно главоболие, плегия на десни крайници и епи-симптоматика е хоспитализиран отново. Клинично се установява бомбирано костно ламбо. КАТ установява наличие на рецидив на туморния процес. Извършена е реоперация с екстирпация на туморната тъкан. Следва тежък следоперативен период и екзитус леталис.

Рутинни хистологични, хистохимични, имунохистохимични и морфометрични методи:

От биопсичните материали на двете операции са подбрани блокчета с репрезентативна туморна тъкан, от които са изготвени препарати по хистохимични /PAS, Feulgen, Brache/ и имунохистохимични /Vimentin, Protein S100, EGFR, Ki67, p53/ методики. На оцветените по Feulgen и Brache препарати са измерени съответно количеството  ядрена ДНК и цитоплазмена РНК. Резултатите от последните, както и позитивните сигнали при имунохистохимичните оцветявания са отчетени чрез система за компютърен анализ на изображението Q 600 S Leica, с вградена програма за статистически контрол.

Резултати и обсъждане:

Хистологичното изследване на материала показва наличието на светлоклетъчен хондросарком, Неоплазмата е представена от участъци с хондроидна диференциация /80%/, изградена от окръглени клетки със светла, PAS – негативна цитоплазма и умерено големи ядра с полихромазия, разположени сред хондроиден матрикс /Фиг.1/. Останалите 20% са представени от добре отграничени участъци, изградени от удължени клетки с хиперхромни, източени ядра. Митотичния индекс /МИ/ на тумора е 13 митози на 10 HPF, histologycal Gr2. Имунохистохимичното изследване на първичния тумор доказва мезенхимната му принадлежност – Vimentin и S100 позитивен. Налице са изразени пролиферираща фракция /Ki67 – 20,6%/ и експресия на p53 /52,9%/ /Фиг. 2/. Растежните рецептори /EGFR/ са слабо представени до липсващи.

Количественото изследване на ДНК разкрива мултимодален тип хистограма, с голям брой клетки – 21% в хипердиплоидната /2,5с-3,5с/ и 33% в хипертетраплоидната зона /над 4С/ още при първата операция /Фиг. 3/. ДНК индексът тук е 1,85, а РНК индексът – 0,46.

Хистологичната картина на [highlight] рецидива [/highlight] е с характеристиката на мезенхимен хондросарком, хемангиоперицитоиден вариант, с липсваща хондроидна компонента, МИ – 42 митози на 10 HPF, histologycal Gr 3. На реоперативният материал се наблюдава понижаване на стойностите както на пролифериращата фракция /Ki67 – 8,2%/, така и на р53 /22,8%/. При рецидива процента клетки в хипердиплоидната зона намалява на 17% за сметка на увеличаване популацията в хипертетраплоидната  зона на над 38 /Фиг. 4/. ДНК индексът нараства на 2,73, а РНК индексът се понижава до 0,39.

Рутинното хистологично изследване на първичния и реоперативния материал отчита [highlight] повишаване степента на анаплазия на тумора. [/highlight] Потвърждават се литературните данни за повишаване на митотичния индекс при рецидивите на този вид тумори. Високите стойности на пролифериращата фракция /Ki67/ при първичния тумор корелират с голямото количество клетки в хипердиплоидната зона, установено при количественото измерване на ДНК. Същите са белег за високия пролиферативен потенциал на първичния тумор. Почти негативната реакция за р53 при рецидива е сигнал за намалена апоптоза и неконтролируема ангиогенеза. Обратнопропорционалната зависимост между стойностите на ДНК и РНК индексите се явява обективен показател за увеличения ядрено-цитоплазмен индекс при по- малигнения хистологичен вариант в рецидива.

Изводи:

1. Извършено е първото по рода си комплексно изследване на един рядко срещан [highlight] тумор на ЦНС [/highlight] .
2. Измерването на тоталното количество РНК в цитоплазмата на туморните клетки е метод, който има информативна стойност като изследователска методика при туморната патология.
3. Установените корелации между изследваните показатели имат прогностична стойност относно прогресията на първичния тумор и времето за поява на рецидива.
4. Въвеждането на комплексното проучване на [highlight] туморите в рутинната практика [/highlight] може да се използва за корекции в терапевтичното поведение с цел оптимизиране на резултатите от него.

Литература:

1. Cybulski GR, Russell EJ, D^,Angelo CM et al. Falcine chondrosarcoma: Case report and literature review Neurosurgery 1985 16;(3):412-5

2. Chan HL, Turner-Gomes OS, Chuang SH et al. A rare cause of spinal cord compression in childhood from intraspinal mesenchymal chondrosarcoma. A repot of two cases and rewiew of the literature. Neuroradiology 1984;26:323-7

3. Harsh GR and Wilson CB. Central nervous system mesenchymal chondrosarcoma. Case report. J Neurosurg 1984;61:375-81

4. Forbes RB and Eljamel MS. Meningeal chondrosarcomas, a review of 31 patients. Br J Neurosurgery 1998; 12(5):461-4

5. Rushing EJ, Mena H and Smirniotopoulos JG. Mesenchymal chondrosarcoma of the cauda equine. Clinical Neuropathology 1995;14(3):150-3

6. Ranjan A, Chacko G, Joseph T et al. Intraspinal mesenchymal chondrosarcoma. Case report. J Neurosurg 1994;80:928-30

7. Salcman M, Scholtz H, Kristt D et al. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma of the falx. Neurosurgery 1992;31:344-8

8. Wu WQ and Lapi A. Primary non-sceletal intracranial cartilaginous neoplasms: report of a chondroma and a mesenchymal chondrosarcoma. J Neurol Neurosurg Psychiat 1970;33:469-75

9. Nagata S, Sawada K and Kitamura K. Chondrosarcoma arising from the falx cerebri Surg neurology 1986;25:505-9

10. Chen JY, Hsu SS, Ho JT. Extraskeletal intracranial mesenchymal chondrosarcoma: case report and literature rewiew; Kaohsiung J Med Sci. 2004 May; 20(5) : 240-6

11. Chandler JP, Yashar P, Laskin WB, Russell EJ. Intracranial chondrosarcoma: a case report and rewiew of the literature; J Neurooncol. 2004 May; 68 (1) : 33-9

З. Запрянов¹ , Ян. Кумчев² , С. Генова¹ , Ст. Джамбазова¹ , Г. Иванов¹ , Ил. Биволарски¹ , Б. Калнев²

¹Катедра по Обща и Клинична Патология, Медицински Университет – Пловдив

²Клиника по Неврохирургия, УМБАЛ “Св. Георги” – Пловдив